Ramucirumab: Μια Νέα Αντιαγγειογενετική Θεραπευτική Δυνατότητα

 

Η αγγειογένεση, δηλαδή ο σχηματισμός νέων αγγείων από προυπάρχοντα αγγεία, είναι απαραίτητη διαδικασία όχι μόνο για τη φυσιολογική εμβρυϊκή και ενήλικη ανάπτυξη αλλά και για την εξέλιξη του καρκίνου και οφθαλμολογικών παθήσεων.1,2 Από το 1971 όπου ο Folkman πρότεινε την αντιαγγειογενετική θεραπεία σαν στρατηγική ενάντια στον καρκίνο, ταυτοποιήθηκαν και δοκιμάστηκαν πολλά αντιαγγειογενετικά μόρια σε συμπαγείς όγκους. Τα μόρια αυτά αποτελούν στοχευτικές θεραπείες είτε στον κυκλοφορούντα αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (vascular endothelial growth factor- VEGF) ή τον υποδοχέα του, είτε είναι μικρά μόρια αναστολείς της τυροσινικής κινάσης των υποδοχέων του VEGF. Σήμερα η αντιαγγειογενετική θεραπεία είναι επαρκώς τεκμηριωμένη για πολλούς συμπαγείς όγκους στο μεταστατικό στάδιο, όπως του παχέος εντέρου, μαστού, ωοθηκών, πνεύμονα, νεφρού, τραχήλου της μήτρας και άλλων, ενώ η μπεβασιζουμάμπη (μονονλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFA) έχει ήδη συμπληρώσει δέκα χρόνια από την πρώτη έγκριση και επίσημη κυκλοφορία της για την πρώτη γραμμή θεραπείας στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.3

H οικογένεια του VEGF περιλαμβάνει τους προαγγειογενετικούς αυξητικούς παράγοντες VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, VEGFE και τον πλακουντιακό αυξητικό παράγοντα PGF, οι οποίοι συνδέονται με τους υποδοχείς VEGFR1 (Flt-1), VEGFR2 (Flk-1/KDR) και VEGFR3. Καθώς ο VEGFR1 παρουσιάζει ασθενή ενεργοποίηση με πιθανώς αρνητική ρύθμιση της αγγειογένεσης και ο VEGFR3 διαμεσολαβεί κυρίως για τη λεμφαγγειογένεση, ο VEGFR2 παραμένει ο υποδοχέας που καθορίζει και κατευθύνει την αγγειογένεση. Ο VEGFR2 εκφράζεται κυρίως στα ενδοθηλιακά κύτταρα και δεσμεύει τους VEGFA, VEGFC, και VEGFD. Η σύνδεση αυτή καταλήγει σε διμερισμό του υποδοχέα, φωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης και πολυάριθμα προϊόντα καθόδου του σήματος, με αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων προς σχηματισμό νέων αγγείων.4,5 (Εικονα 1).

Εικόνα 1: Αλληλεπίδραση VEGFs και VEGFRs.

To ramucirumab (Cyramza) είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα τύπου IgG1κ το οποίο προσδένεται στο πεδίο 3 του εξωκυττάριου τμήματος του VEGFR2 προς το Ν-τελικό άκρο με χημική συγγένεια 8-9 φορές μεγαλύτερη από το φυσικό συνδέτη VEGF (ED50=0.1-0.15 nM). (Εικονα 2). Συνέπεια της σύνδεσης αυτής είναι μεταβολή της δομής του VEGFR2, ώστε να μην μπορεί πια να συνδεθεί με το VEGF. Σε μελέτες φάσης Ι, σε συμπαγείς όγκους καθορίστηκε η φαρμακοκινητική καθώς και το προφίλ ασφαλείας του και η μέγιστη ανεκτή δόση προσδιορίστηκε σε 13 mg/kg, ενώ οι δοσολογίες που εφαρμόστηκαν στις μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ ήταν 8mg/kg κάθε 2 εβδομάδες και 10 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες.6-8 Με βάση τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα των μελετών φάσης Ι αρκετές μελέτες φάσης ΙΙ πραγματοποιήθηκαν την τελευταία πενταετία και η κάθε μία αξιολόγησε το ramucirumab μόνο του ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε συγκεκριμένο τύπο συμπαγούς όγκου.6,9-14 (πίνακας 1). Ένας αριθμός μελετών φάσης ΙΙ βρίσκεται ακόμη σε εξέλιξη. Επειδή είναι ανθρώπινο αντίσωμα, έχει πολύ χαμηλή ανοσογονικότητα (0,5-2,2%, ανίχνευση μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων) χορηγείται ενδοφλεβίως.15

Εικόνα 2: Σύνδεση του ramucirumab με τον VEGFR2

Πίνακας 1: Περίληψη δημοσιευμένων μελετών φάσης ΙΙ με ramucirumab

Μελέτη θεραπεία Ν PFS (μήνες) Ποσοστό ανταπόκρισης (RR) (%)
Προχωρημένο HKK sorafenib naïve 9 ramucirumab 43 4.3 7 (DCR 50%)
Προχωρημένο ΜΜΚΠ πρώτη γραμμή 10 ramucirumabq3w
+ καρβοπλατίνα
+ πακλιταξέλη
31 5, 7 67
Μεταστατικό μελάνωμα 11 με ή χωρίς DTIC 105 1,6 vs 2.5 4 vs 4
SD 48 vs 38
Καρκίνος ωοθηκών μετά θεραπεία με πλατίνα 12 ramucirumab 60 3,5 5 (SD 57%)
Μεταστατικός καρκίνος προστάτη 13 Μιτοξανθρόνη-πρεδνιζόνη+ ramucirumab 132 6.7 (στο PSA) 22
Μεταστατικός κολοορθικός καρκίνος 14 Με FOLFOX 48 PFS,11.5 μήνες 67
Μεταστατικό καρκίνωμα νεφρού (μετά θεραπεία με sorafenib/sunitinib)6 ramucirumab 6

ΗΚΚ: Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ΜΜΚΠ : Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα ,DCR:Disease Control Rate , SD: Stable Disease, q3w: Κάθε 3 εβδομάδες

Τα αποτελέσματα τεσσάρων πιλοτικών μελετών φάσης ΙΙΙ είναι πλέον δημοσιευμένα και αποτέλεσαν τη βάση για τις επίσημες ενδείξεις που έλαβε το φάρμακο από τον FDA και EMA σε μεταστατικούς συμπαγείς όγκους.15 Οι ενδείξεις αυτές παρατίθενται στον πίνακα 2 και έχουν ενσωματωθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες των ASCO, ESMO και NCCN.16-19

Πίνακας 2: Επίσημες ενδείξεις του Ramucirumab από FDA και ΕΜΑ

Συμπαγής όγκος Ένδειξη Μελέτη Ένδειξη FDA ‘Ενδειξη ΕMA
Γαστρικός καρκίνος Σε συνδυασμό με πακλιταξέλη για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα της ΓΟΣ, οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα και φθοριοπυριμιδίνη RAINBOW 11ος 2014 9ος 2014
Γαστρικός καρκίνος Ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα της ΓΟΣ, οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα ή φθοριοπυριμιδίνη και ο συνδυασμός με πακλιταξέλη δεν είναι ενδεδειγμένος REGARD 4ος 2014 9ος 2014
Μη μικροκυττα-ρικός καρκίνος πνεύμονα Σε συνδυασμό με δοσεταξέλη, για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνα. REVEL 12ος 2014 12ος 2015
Ορθοκολικός καρκίνος Σε συνδυασμό με το σχήμα FOLFIRI για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, οξαλιπλατίνα και μία φθοριοπυριμιδίνη RAISE 12ος 2014 12ος 2015

FOLFIRI :ιρινοτεκάνη, φολλινικό οξύ και 5-φθοριοουρακίλη, ΓΟΣ: γαστροοισοφαγική συμβολή

Οι δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ στο γαστρικό καρκίνο ήταν παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, διπλά–τυφλές με έλεγχο με εικονικό φάρμακο και αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ramucirumab σε ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα της ΓΟΣ, οι οποίοι είχαν εξέλιξη της νόσου μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής με φθοριοπυριμιδίνη και πλατίνα. Στη μελέτη REGARD20, 355 ενήλικες ασθενείς με Performance Status (PS) 0-1 τυχαιοποιήθηκαν 2:1 να λάβουν είτε ramucirumab 8 mg/ kg κάθε 14 ημέρες, είτε placebo μαζί με υποστηρικτική θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή άλλο λόγο απόσυρσης. Στη μελέτη δεν εντάχθηκαν ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας, θρομβοεμβολικής νόσου ή αρρύθμιστης υπέρτασης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση και δευτερεύοντες στόχοι η ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση (Progression Free Survival, PFS), η συνολική ανταπόκριση, η διάρκεια της ανταπόκρισης, η ποιότητα ζωής και η μελέτη ανοσογονικότητας. Στην ανάλυση των δεδομένων είχαν συμβεί 278 θάνατοι και η συνολική επιβίωση ήταν 5,2 μήνες για την ομάδα των ασθενών με ramucirumab και υποστηρικτική αγωγή και 3,8 μήνες για την ομάδα με placebo και υποστηρικτική αγωγή (HR=0,776 95% CI 0,603–0,998/p=0,047). Το όφελος επιβίωσης ίσχυε και μετά προσαρμογής για τους τρεις ανεξάρτητους παράγοντες που σχετίζονταν με μειωμένη επιβίωση όπως προέκυψε από την Cox ανάλυση αναλογικού κινδύνου: την κατάσταση PS (1 έναντι 0), την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου (ΓΟΣ έναντι γαστρικού) και την παρουσία περιτοναϊκών μεταστάσεων (HR 0.767,95% CI 0,598–0,984/p=0,037). Το όφελος επιβίωσης επισημάνθηκε σε όλες τις υποομάδες συμπεριλαμβανομένων και των παραγόντων διαστρωμάτωσης (προηγηθείσα απώλεια βάρους > ή <10 %, γεωγραφική περιφέρεια και εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου). Οι ασθενείς που έλαβαν ramucirumab παρουσίασαν 52% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου (διάμεση PFS 2,1 μήνες και 1,3 μήνες για τις ομάδες θεραπείας με ramucirumab και placebo αντίστοιχα, (HR=0,483 95% CI 0,376–0,620/p=0,0001). Τα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης και ελέγχου της νόσου ήταν αντίστοιχα για τις δύο ομάδες 4 και 49 % και 3 και 23 %. ‘Oπως αναμενόταν, τα ποσοστά υπέρτασης ήταν υψηλότερα στην ομάδα του ramucirumab (16% έναντι 8% για όλους τους βαθμούς) ενώ γενικά τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια στα δύο σκέλη. Η μελέτη αξιολόγησε και την ποιότητα ζωής με την περιοδική χρήση ερωτηματολογίου EORTC QLQ-C30 (v3) και εκτίμηση του PS. H ποιότητα ζωής διατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 4 κύκλους θεραπείας με ramucirumab ενώ το PS φάνηκε να διατηρείται σε αυτούς για σημαντικά μεγαλύτερο διάστημα, πιθανώς λόγω της καθυστέρησης στην εξέλιξη της νόσου21.

Στη μελέτη RAINBOW22, 665 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 να λάβουν είτε ramucirumab σε δόση 8 mg/kg τις ημέρες 1 και 15 μαζί με πακλιταξέλη 80 mg/m2 τις ημέρες 1, 8, και 15 ενός κύκλου 28 ημερών, είτε πακλιταξέλη στην ίδια δόση και σχήμα μαζί με εικονικό φάρμακο. Όπως και στη μελέτη REGARD οι ασθενείς είχαν PS 0-1 και αποκλείστηκαν ασθενείς υψηλού κινδύνου σχετικά με την ασφάλεια της αντιαγγειογενετικής θεραπείας. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ως προς τη γεωγραφική περιφέρεια, τον χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου στην πρώτη γραμμή (<6 μήνες ή >6 μήνες από την πρώτη δόση) και το κατά πόσο η νόσος ήταν μετρήσιμη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση και οι δευτερεύοντες στόχοι η ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση, η συνολική ανταπόκριση, η διάρκεια της ανταπόκρισης, η ποιότητα ζωής και η μελέτη ανοσογονικότητας. Κατά την ανάλυση η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα ramucirumab και πακλιταξέλης σε σχέση με πακλιταξέλη–εικονικό φάρμακο (9,6 μήνες έναντι 7,4 μήνες: HR 0,807 95% CI 0,678–0,962) p=0,017). 72% των ασθενών στο σκέλος ramucirumab και πακλιταξέλη και 57% στο σκέλος πακλιταξέλη και placebo ήταν στη ζωή μετά από 12 μήνες. Το όφελος επιβίωσης διατηρήθηκε αριθμητικά σε όλες τις υποομάδες ασθενών. Επτά ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες καλύτερης επιβίωσης ταυτοποιήθηκαν στη μελέτη RAINBOW: περιφέρεια Άπω Ανατολής, PS= 0, απώλεια βάρους <10%, έως 2 μεταστατικές εστίες, απουσία ασκίτη, καλή ή μέτρια διαφοροποίηση του όγκου και προηγηθείσα γαστρεκτομή· ωστόσο δε μετέβαλλαν το όφελος επιβίωσης (ΗR= 0,745 95% CI 0,626–0,888). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου με ramucirumab ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με placebo (4,4 μήνες έναντι 2,9 μήνες, HR= 0,635 95% CI 0,536–0,752/ p<0,0001). ‘Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών παρουσίασε ανταπόκριση στην ομάδα ramucirumab και πακλιταξέλη σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (28%, έναντι 16%, p=0,0001) και ανάλογα κινήθηκαν τα ποσοστά ελέγχου της νόσου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ήταν περισσότερες στην ομάδα ramucirumab και πακλιταξέλης έναντι placebo και πακλιταξέλης και περιλάμβαναν την ουδετεροπενία, υπέρταση, κοιλιακό άλγος και κόπωση· ωστόσο, τα ποσοστά εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες (3% έναντι 2%). Νευροπάθεια όλων των βαθμών παρουσιάστηκε συχνότερα στην ομάδα ramucirumab και αποδόθηκε στην υψηλότερη αθροιστική δόση της πακλιταξέλης. Όπως και η μελέτη REGARD, και η μελέτη RAINBOW αξιολόγησε την ποιότητα ζωής· οι δυό μελέτες μαζί έδωσαν μια μεγάλη βάση δεδομένων γι’ αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Η προσθήκη του ramucirumab στην πακλιταξέλη στη δεύτερη γραμμμή θεραπείας του γαστρικού καρκίνου όχι μόνο δεν επιβάρυνε την ποιότητα ζωής, αλλά περισσότεροι ασθενείς είχαν σταθερά ή βελτιωμένα σκορ23.

Συμπερασματικά, εφόσον παρατείνει τη συνολική επιβίωση το ramucirumab αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία στη δεύτερη γραμμή του προχωρημένου μεταστατικού γαστρικού καρκίνου ή αδενοκαρκινώματος ΓΟΣ. Επιπλέον, είναι καλά ανεκτό και δεν επιβαρύνει την ποιότητα ζωής. Το ramucirumab είναι η πρώτη αντιαγγειογενετική θεραπεία που έδειξε αποτελεσματικότητα στο γαστρικό καρκίνο και η πρώτη στοχευμένη θεραπεία μετά την τραστουζουμάμπη που εντάχθηκε στον αλγόριθμο αντιμετώπισης του γαστρικού καρκίνου, όπου έχουν δοκιμαστεί και άλλες θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα και μικρομοριακούς αναστολείς χωρίς θετικά αποτελέσματα.24-26

Στη μελέτη RAISE27, 1072 ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ανά 2 εβδομάδες είτε ramucirumab (8 mg/kg) μαζί με FOLFIRI (N=536), είτε placebo μαζί με FOLFIRI (N=536). Προκειμένου να ενταχθούν στη μελέτη oι ασθενείς έπρεπε να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από την τελευταία δόση της θεραπείας πρώτης γραμμής, η οποία περιλάμβανε μια φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνα και bevacizumab. Έγινε διαστρωμάτωση αναλόγως της γεωγραφικής περιοχής, του χρόνου μέχρι την πρώτη υποτροπή και της ύπαρξης ή όχι μετάλλαξης στο KRAS (KRAS WT=50%). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση, αρτηριακή θρόμβωση το προηγούμενο έτος και ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας. H θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα ή άλλο λόγο διακοπής. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση, και δευτερεύοντες στόχοι το PFS, RR, DCR, η ασφάλεια και η εκτίμηση της ποιότητας ζωής. Στον χρόνο της ανάλυσης (διάμεση παρακολούθηση 21,7 μήνες), η διάμεση επιβίωση ήταν 13,3 μήνες για την ομάδα του ramucirumab και 11,7 μήνες για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (HR 0,844 95% CI 0,730–0,976/p=0,0219). Η χορήγηση θεραπείας μετά τη δεύτερη γραμμή ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες τόσο ποσοτικά όσο και ποιοτικά. Το όφελος επιβίωσης διατηρήθηκε τόσο μετά την προσαρμογή ως προς τους προγνωστικούς παράγοντες, όσο και αριθμητικά στις υποομάδες και επισημάνθηκε και στις δύο καταστάσεις KRAS (mutant και wild type). Ως προς το PFS, στην ομάδα ramucirumab η πιθανότητα εξέλιξης της νόσου παρουσίασε μείωση κατά 21% (ομάδα ramucirumab 5.7 μήνες, ομάδα placebo 4.5 μήνες, ΗR 0,793 95% CI 0,697-0,903/p=<0.0005). Τα ποσοστά ανταπόκρισης (13,4% έναντι 12,5%/p=0,63) και ελέγχου της νόσου (74,1% έναντι 68,8 %) δεν είχαν σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων. Ως προς την ασφάλεια τα ποσοστά μείωσης/παράλειψης των δόσεων ήταν χαμηλά και παρόμοια και στις δύο ομάδες (8%). Οι ασθενείς στην ομάδα του ramucirumab είχαν γενικά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και οι πιο συχνές από αυτές (>5%) περιλάμβαναν διάρροια, κόπωση, υπέρταση και ουδετεροπενία. Από αυτές, η διάρροια και η κόπωση είχαν παρόμοια επίπτωση και στις δύο ομάδες. Η ουδετεροπενία ήταν πιο συχνή στην ομάδα του ramucirumab, αλλά δεν συνοδεύτηκε από αύξηση των εμπυρέτων ή των νοσηλειών. Η υπέρταση (βαθμού 3 , 11 % έναντι 3%) ελέγχθηκε επαρκώς με τη συμβατική θεραπεία. Τα σοβαρά αιμορραγικά, θρομβωτικά συμβάντα, οι διατρήσεις και τα συρίγγια ήταν για την κάθε κατηγορία λιγότερα από 1% και στις δύο ομάδες. Για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής χρησιμοποιήθηκαν τα εργαλεία QLQ-C30 and EQ-5D. Εκτός από μια παροδική πτώση των σκορ, η οποία παρατηρήθηκε στον τρίτο κύκλο, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις βαθμολογίες κλίμακας μεταξύ των ομάδων, συνεπώς η προσθήκη του ramucirumab στο FOLFIRI προσέφερε επιβίωση χωρίς κόστος στην ποιότητα ζωής.28

H μελέτη RAISE, πέρα από την εκπλήρωση του στόχου που ετέθη από το στατιστικό σχεδιασμό της, υποστηρίζει ισχυρά το σκεπτικό της συνέχισης της αντιαγγειογενετικής θεραπείας στη δεύτερη γραμμή του καρκίνου του παχέος εντέρου. Η στρατηγική αυτή έχει θεωρητική βάση και έχει ήδη αποδειχθεί κλινικά από τις μελέτες των bevacizumab και aflibercept στη δεύτερη γραμμή. Η μελέτη RAISE είναι η τρίτη μελέτη που επιβεβαιώνει κλινικά αυτό το αποτέλεσμα με ξεχωριστά σημεία ότι όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει πριν αντιαγγειογενετική θεραπεία με bevacizumab και ότι όλοι έλαβαν την ίδια χημειοθεραπεία στη δεύτερη γραμμή.29-30

Τέλος, στη μελέτη REVEL31 εντάχθηκαν ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, πλάκώδους (25%) και μη πλακώδους υποτύπου, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα. 1253 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ως προς το φύλο, την γεωγραφική περιφέρεια, το PS και την χορήγηση θεραπείας συντήρησης και έλαβαν δοσεταξέλη 75 mg/m² είτε με ramucirumab (10 mg/kg) είτε με placebo σε κύκλους 21 ημερών έως την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα, απόσυρση ή θάνατο. Ο πρωτεύον στόχος ήταν η συνολική επιβίωση. Οι υποομάδες των ασθενών ήταν ισορροπημένες αριθμητικά. Η διάμεση επιβίωση ήταν 10,5 μήνες για τους ασθενείς στην ομάδα του ramucirumab και δοσεταξέλης και 9,1 μήνες για αυτούς που έλαβαν placebo και δοσεταξέλη (HR 0,86 95% CI 0,75−0,98/p=0·023). Οι αντίστοιχες τιμές της PFS ήταν 4,5 και 3,0 μήνες αντίστοιχα (HR=0,76 95%CI 0,·68–0,86/p<0·0001). Είναι ενδιαφέρον ότι η απόλυτη τιμή παράτασης της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου συμπίπτει με εκείνη της συνολικής επιβίωσης, υπονοώντας ότι το όφελος από τη θεραπεία μεταφράστηκε σε πραγματικό όφελος επιβίωσης. Σημαντική διαφορά επίσης καταγράφηκε για τη συνολική ανταπόκριση (21,9 και 13,6 % αντίστοιχα, p<0,001) και τον έλεγχο της νόσου (64 ως 52,6 %, p<0,001). Ωφελήθηκε και το 14 % των ασθενών που είχαν λάβει bevacizumab στην πρώτη γραμμή. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμου >3 ήταν η ουδετεροπενία (49% έναντι 40% ), η εμπύρετη ουδετεροπενία (16% έναντι 10%), η κόπωση (14% έναντι 10%), η λευκοπενία (14% έναντι 12%,) και η υπέρταση (6% έναντι 2%) αντίστοιχα για τις ομάδες ramucirumab και placebo· ωστόσο, οι θάνατοι από ανεπιθύμητες ενέργειες (5% έναντι 6%) δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων. H τοξικότητα αντιμετωπίστηκε επαρκώς με μειώσεις των δόσεων και υποστηρικτική φροντίδα.

Η ανάλυση των ιστολογικών υποτύπων32 έδωσε ανάλογα αποτελέσματα με τον πληθυσμό με πρόθεση προς θεραπεία χωρίς να παρουσιαστεί αύξηση των σοβαρών αιμορραγικών επιπλοκών, οι οποίες παρέμειναν λιγότερες από 1% και στις δύο ομάδες. Επίσης, η θεραπεία με ramucirumab ωφέλησε και τους ανθεκτικούς ασθενείς, είτε αυτοί ορίστηκαν ως η ομάδα που υποτροπίασε εντός εννέα μηνών από την θεραπεία πρώτης γραμμής, είτε ως η ομάδα που είχε την εξέλιξη της νόσου σαν καλύτερη ανταπόκριση στην πρώτη γραμμή. 33 Τέλος, η REVEL αξιολόγησε την ποιότητα ζωής μεταξύ των δευτερευόντων στόχων της.34 Για το σκοπό αυτό χρησιμοποίησε τα ερωτηματολόγια LCSS and ECOG PS και τα δεδομένα συλλέχθηκαν σε προκαθορισμένους χρόνους. Αν και ο βαθμός συμμόρφωσης ήταν χαμηλότερος από τις μελέτες του πεπτικού (75%) αντανακλώντας την ιδιαίτερη φύση της νόσου, ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση των σκορ (>15 mm σε κλίμακα >100 mm) ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες.

Το ramucirumab αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλή επιλογή για τους ασθενείς με όλους τους ιστολογικούς τύπους του ΜΜΚΠ, ακόμη και για εκείνους που είχαν φτωχή ανταπόκριση στην πρώτη γραμμή θεραπείας, χωρίς αυτό να είναι εις βάρος της ποιότητας ζωής. Αποτελεί μια επιτυχημένη αντιοαγγειογενετική στρατηγική στη δεύτερη γραμμή του ΜΜΚΠ που δεν έχει οδηγούς μεταλλάξεις.

Συμπερασματικά, το ramucirumab επιβεβαίωσε το σκεπτικό της στόχευσης του VEGFR2 και αποτελεί ένα σημαντικό σταθμό στην αντι-αγγειογένεση εφόσον με υψηλό επίπεδο ενδείξεων (τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ) παρουσιάζει σημαντικό όφελος επιβίωσης σε τρείς κατηγορίες μεταστατικών προθεραπευμένων συμπαγών όγκων και ήταν καλά ανεκτό. Στη συνέχεια αναμένονται τα αποτελέσματα τεσσάρων ακόμα μελετών φάσης ΙΙΙ: στον ουροθηλιακό καρκίνο (δεύτερη γραμμή), το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (με aFP>400ng/ml), τον EGFR + MMΚΠ (με erlotinib) και το γαστρικό καρκίνο (εναλλακτική δοσολογία 12 mg/kg/q2w). Με δεδομένη την ανάπτυξη της αντίστασης στην αντιαγγειογενετική θεραπεία λόγω της ενεργοποίησης άλλων μονοπατιών και λόγω της θεωρητικής συνέργειας με άλλα μόρια (ανοσοθεραπεία), είναι ενδιαφέρον να μελετηθεί σε συνδυασμούς.35 Όπως και με όλες τις αντιαγγειογενετικές θεραπείες, το ερωτηματικό των προβλεπτικών βιοδεικτών, ώστε να μεγιστοποιηθεί το όφελος από τη στοχευμένη θεραπεία, παραμένει και εδώ οπότε αναμένονται με πολύ ενδιαφέρον τα σχετικά αποτελέσματα των μελετών REGARD, RAINBOW, RAISE και REVEL.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

  1. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5): 1011–1027
  2. Kerbel RS. Tumor angiogenesis. N Engl J Med 2008; 358(19): 2039–2049
  3. Napoleone Ferrara and Anthony P. Adamis. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nat Rev Drug Discov 2016;15(6): 385-403
  4. Holmes Κ, Robert Ο, Thomas Α et al. Vascular endothelial growth factor receptor2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cellular Signalling 2007: 2003–2012
  5. Ferrara N, Gerher HP, Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nature Med 2003; 9:6 , 669-676
  6. M Clarke & HI Hurwitz. Targeted inhibition of VEGF receptor 2: an update on ramucirumab. Expert Opin. Biol. Ther 2013; 13(8) : 1187-1196
  7. Aprile G, Rijavec E, Fontanella C et al. Ramucirumab: preclinical research and clinical development. OncoTargets and Therapy 2014;7:1997–2006
  8. Franklin M, Navarro E, Wang Y et al. The Structural Basis for the Function of Two Anti-VEGF Receptor 2 Antibodies Structure. 2011: 10;19:1097-107
  9. Zhu AX, Finn RS, Mulcahy MF et al. A phase II study of ramucirumab as first-line monotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. ASCO Meeting Abstracts 2010;28(15_Suppl):4083
  10. Camidge DR, Ballas MS, Dubey S et al. A phase II, open-label study of ramucirumab (IMC-1121B), an IgG1 fully human monoclonal antibody targeting VEGFR-2, in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in patients with stage IIIb/IV non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting Abstracts 2010;28(15_Suppl):7588
  11. Carvajal RD, Wong MK, Thompson JA et al. A phase II randomized study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine (DTIC) in patients with metastatic melanoma ASCO Meeting Abstracts 2010;28(15_Suppl):8519
  12. Penson RT, Moore KN, Fleming GF et al. A phase II, open-label, multicenter study of IMC-1121B (ramucirumab; RAM) monotherapy in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian (EOC), fallopian tube (FTC), or primary peritoneal (PPC) carcinoma (CP12-0711/NCT00721162). ASCO Meeting Abstracts 2012;30(15_Suppl):5012
  13. Hussain M, Rathkopf DE, Liu G et al. A phase II randomized study of cixutumumab (IMC-A12: CIX) or ramucirumab IMC-1121B: RAM) plus mitoxantrone (M) and prednisone (P) in patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) following disease progression (PD) on docetaxel (DCT) therapy. ASCO Meeting Abstracts 2012; 30(5_Suppl):97
  14. Garcia-Carbonero R, Rivera F, Maurel et al. A phase II, open-label study evaluating the safety and efficacy of ramucirumab combined with mFOLFOX-6 as first-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): CP12-0709/ NCT00862784. ASCO Meeting Abstracts 2012;30(4_Suppl):533
  15. Cyramza, Summary of Product Characteristics, 2016
  16. Masters G, Temin S, Azzoli C et al. Systemic Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 2015;33: 3488-515
  17. Novello S, Barlesi F, Califano R. Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol (2016) 27 (S5): v1-v27
  18. Smyth E. ,Verheij M., Allum W. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 27 (S5): v38–v49, 2016
  19. https://www.nccn.org/
  20. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomized, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014; 383:31-9.
  21. Chau I, Passalacqua R, Zalcberg J. Tolerability and Quality-of-life (QoL) Results From the Phase 3 REGARD Study: Ramucirumab Versus Placebo in Patients With Previously Treated Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ). Adenocarcinoma European Cancer Congress 2013; P416
  22. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomized phase 3 trial Lancet Oncol. 2014;15:1224-35
  23. Al-Batran SE, Van Cutsem E, Cheul Oh S. RAINBOW: A Global, Phase III, Randomized, Double-Blind Study of Ramucirumab Plus Paclitaxel
    versus Placebo Plus Paclitaxel in Patients with Previously Treated Gastric or gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma – Quality-of-Life (QoL) R 50th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; 2014 poster 4058
  24. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011; 29: 396
  25. Shen L, Li J, Xu J et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase III study (AVATAR study). Gastric Cancer 2015; 18: 168-176
  26. Kanat O, O’Neil B, Shahda S. Targeted therapy for advanced gastric cancer: A review of current status and future prospects World J Gastrointest Oncol 2015 December 15; 7(12): 401-410
  27. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 ;16:499-508
  28. Garcia-Carbonero,R. Obermannova,G. Bodoky. Quality-of-life results from RAISE: randomized, double-blind phase III study of FOLFIRI plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine Ann Oncol 26 (Supplement 4): iv108–iv116, 2015, abs 0-020 
  29. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 29–37.
  30. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30: 3499–506.
  31. Garon E, Ciulean TE, Arrieta O et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial Lancet 2014; 384: 665-673
  32. Paz-Ares L, Perol M, Ciuleanu TE. Exploratory analysis of safety by histology and efficacy in a nonsquamous NSCLC subgroup in REVEL: A randomized phase III study of ramucirumab (RAM) plus docetaxel (DOC) vs DOC for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8055)
  33. Reck M, Paz-Ares L, Bidoli P, Exploratory Subgroup Analysis of Patients Refractory to First-line Chemotherapy from REVEL, a Randomized Phase III Study of Docetaxel With Ramucirumab or Placebo for Second-line Treatment of Stage IV Non-small-cell Lung Cancer ASCO ann meet 2016 abs 9079
  34. Pérola M, Ciuleanub TE, Arrietac O et al. quality of life results from the phase 3 REVEL randomized clinical trial of ramucirumab-plus-docetaxel versus placebo-plus-docetaxel inadvanced/metastatic non-small cell lung cancer patients with progression after platinum-based chemotherapy . Lung Cancer 2016;93: 95–103
  35. Herbst R, Bendell J, Isambert N. Phase 1 study of ramucirumab (R) plus pembrolizumab (P) in patients (pts) with advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), or urothelial carcinoma (UC): Phase 1a results, ASCO annual meeting 2016, abs 3056
Σας φάνηκε χρήσιμη η δημοσίευση;

Συνδεθείτε ως επιστήμονας υγείας

Είσοδος