BLOG | Ογκολογία - Αιματολογία

Αλέξιος Στριμπάκος ^{MD, MRCP, PhD} Παθολόγος Ογκολόγος Δ/ντής Ογκολογικής Κλινικής Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Βασικοί παράγοντες κινδύνου

Το κάπνισμα ενέχεται ως ο κύριος παράγοντας κινδύνου και είναι η αιτία ανάπτυξης καρκίνου στην μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών (90% περίπου), καθώς θεωρείται ότι περιέχει ένα μεγάλο αριθμό χημικών ουσιών (που μπορεί να ανέρχεται στον δυσθεώρητο αριθμό των 4,000) που έχουν χαρακτηρισθεί καρκινογόνες ³. Τέτοιες είναι οι εξής: νιτροζαμίνες, πίσσα, νικοτίνη, ακεταμίδιο, ακρυλαμίδιο, αρσενικό, βενζόνιο, κάδμιο, κοβάλτιο και πάρα πολλές άλλες. Αυτές ευθύνονται για πλειάδα (πάνω από 100) μεταλλάξεων στο φυσιολογικό βλεννογόνο των πνευμόνων που οδηγούν αναπόδραστα στην ευόδωση ανάπτυξης νεοπλασίας. Ο κίνδυνος του καρκίνου του πνεύμονα έχει άμεση σχέση και με τον αριθμό των τσιγάρων που καταναλώνονται καθημερινά, καθώς και τα έτη της καπνιστικής συνήθειας. Ίδιο, όμως, κίνδυνο διατρέχουν και όσοι καπνίζουν πίπα ή πούρα, ενώ αυξημένο (αλλά συγκριτικά λιγότερο) κίνδυνο έχουν και οι παθητικοί καπνιστές. Ένα στα επτά άτομα που καπνίζουν περισσότερα από δύο πακέτα τσιγάρα ημερησίως, θα προσβληθεί από καρκίνο του πνεύμονα. Ο κίνδυνος του καρκίνου, βέβαια, μειώνεται σημαντικά μετά τη διακοπή του καπνίσματος και πέφτει σε αυτόν του μη καπνιστού περίπου μετά από 16-18 χρόνια από τη διακοπή. Υπάρχουν και άλλα αίτια βεβαίως εκτός από το κάπνισμα, όπως η περιβαλλοντική ακτινοβολία, το ραδόνιο και η υπεριώδης ακτινοβολία, η έκθεση σε αμίαντο, η προηγηθείσα λοίμωξη από φυματίωση κλπ ^4,5,6.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι η ηλικία (τα άτομα ηλικίας άνω των 70 ετών έχουν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης της νόσου), το φύλο (οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από τις γυναίκες), το επάγγελμα (αύξηση της συχνότητας της νόσου σε ορισμένα επαγγέλματα που ασχολούνται με δέρματα και αμίαντο), η ακτινοβολία (περιβαλλοντική και μέσω ακτινοθεραπείας) και η ατμοσφαιρική ρύπανση.

Από την άλλη, δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση με κληρονομικότητα αν και κάποιος που έχει νοσήσει μια φορά διατρέχει ο ίδιος αυξημένο κίνδυνο στη συνέχεια της ζωής του. Ομοίως, δεν έχει φανεί συσχέτιση με κάποια συγκεκριμένη δίαιτα και διατροφή.

Παρόλο που δεν υπάρχει σαφής αναγνωρισμένη κληρονομική προδιάθεση, έχουν αναγνωρισθεί πολλές οδηγές μεταλλάξεις που ενέχονται στον καρκίνο πνεύμονα ως αποτέλεσμα της χαρτογράφησης και αποκωδικοποίησης του ανθρώπινου γονιδιώματος με το Human Atlas Genome Project το 2001, καθώς και του The Cancer Genome Atlas Research Network, και αυτό αποτέλεσε το πρώτο βήμα για την ανάπτυξη από τα εργαστήρια και την φαρμακοβιομηχανία ειδικών βιολογικών φαρμάκων που στοχεύουν αυτές τις αναγνωρισμένες μοριακές βλάβες ^7,8.

Ο καρκίνος του πνεύμονα δεν αποτελεί πάντως μια ενιαία οντότητα, αλλά χωρίζεται σε δύο μεγάλες ομάδες: το μικροκυτταρικό τύπο (αφορά περίπου το 10-15% των όγκων πνεύμονα) και το μη μικροκυτταρικό τύπο (περίπου το 80-85%), που έχουν διαφορετικούς τρόπους προσέγγισης, πρόγνωσης αλλά και αντιμετώπισης.

Οι μοριακές βλάβες που έχουν κυρίαρχο (οδηγό) ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου πνεύμονα και μπορούν να στοχευθούν θεραπευτικά αφορούν ακόμα μικρό ποσοστό ασθενών και κυρίως ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ), ο οποίος έχει μελετηθεί εκτενέστερα λόγω της συχνότητάς του (Πίνακας 1). Ο μη μικροκυτταρικός τύπος καρκίνου πνεύμονα διαιρείται σε περαιτέρω υποομάδες: το πλακώδες, το αδενοκαρκίνωμα, το μεγαλοκυτταρικό τύπο, το μη ειδικού τύπου καρκίνο (NOS) και άλλους σπανιότερους τύπους. Το αδενοκαρκίνωμα έχει πιθανά και τη λιγότερη άμεση σχέση με το κάπνισμα.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Μοριακές μεταβολές σε καρκίνο πνεύμονα για τις οποίες υπάρχουν ή αναπτύσσονται στοχευμένες θεραπείες

Ο τρίτος συχνότερος υπότυπος που ξέρουμε είναι τα καρκινοειδή νεοπλάσματα πνεύμονα (<5%) ή όπως αλλιώς καλούνται νευροενδοκρινείς όγκοι πνεύμονα. Άλλες υποομάδες (σαρκώματα, επιθηλιοειδές αιμαγγειοενδοθηλίωμα κ.ά.) που αναφέρονται στη βιβλιογραφία αφορούν πολύ μικρό αριθμό ασθενών διεθνώς αλλά και στη χώρα μας και δεν θα μας απασχολήσει στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκόπηση. (Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τους κυριότερους ιστολογικούς υπότυπους καρκίνου πνεύμονα)

ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Κυριοτεροι ιστολογικοί υπότυποι καρκίνου πνεύμονα

Συμπτώματα-διάγνωση

Δυστυχώς, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι συνήθως χωρίς συμπτώματα στα αρχικά στάδια. Μερικές φορές ανακαλύπτεται τυχαία ύστερα από ιατρικό έλεγχο για άλλο λόγο, ενώ το πιο κοινό σύμπτωμα είναι ο βήχας ακολουθούμενο από συμπτώματα ως επί αναπνευστικής λοίμωξης, από την αιμόπτυση, τη βραχνάδα της φωνής, τη δύσπνοια ή το θωρακικό πόνο.

Σε πιο προχωρημένα στάδια μπορεί να εκδηλωθούν καταβολή, ανορεξία, απώλεια βάρους και πυρετός, τα οποία είναι γενικά συμπτώματα όλων των νεοπλασμάτων. Δεν είναι σπάνιο, τα πρώτα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα, να προέρχονται από τις μεταστάσεις του, όπως οστικά άλγη ή συμπτώματα από εγκεφαλικές μεταστάσεις και άλλα.

ΠΙνακας 3. Συχνότερα συμπτώματα και σημεία σε καρκίνο πνεύμονα

Η διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα συνήθως ξεκινά από μια απλή ακτινογραφία θώρακος, ενώ ακολουθεί η αξονική τομογραφία θώρακος, η βρογχοσκόπηση και η βιοψία του όγκου, η οποία και θέτει την τελική διάγνωση, το βαθμό της κακοήθειας και τον τύπο του καρκίνου.

Σταδιοποίηση

Η πλήρης σταδιοποίηση (δηλαδή η ακριβής έκταση της νόσου) είναι απαραίτητη για την σωστή θεραπεία και μπορεί να περιλαμβάνει εκτός από τις αρχικές εξετάσεις και πιο ειδικές εξετάσεις όπως το PET/CT, ενώ σημαντικότατες πληροφορίες δίνουν πλέον και οι μοριακές εξετάσεις γονιδίων όπως των EGFR, ALK, PD-L1 και άλλων πιο σπάνιων (βλ. Πίνακα 1) ⁹.

Σύμφωνα με αυτά που είπαμε προηγουμένως, η ακριβής σταδιοποίηση μας καθορίζει τις ενδεδειγμένες θεραπευτικές επιλογές. Υπάρχουν 4 κατά βάση στάδια του καρκίνου πνεύμονα με το στάδιο Ι να αφορά μικρό όγκο, το στάδιο IV να αφορά το μεταστατικό όγκο και τα άλλα δύο (ΙΙ και ΙΙΙ) να αφορούν τις ενδιάμεσες ομάδες. Ενώ έχουν δημοσιευθεί σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες από διάφορες επιστημονικές ομάδες (Αμερικανικές, Ευρωπαικές, Εθνικές κλπ) είναι εκ των ων ουκ άνευ να αναφέρουμε ότι η ιδανική και πιο ασφαλής αντιμετώπιση ενός συγκεκριμένου ασθενούς μπορεί και πρέπει να καθορισθεί στα πλαίσια ενός οργανωμένου ογκολογικού συμβουλίου, όπου μαζί με τα επιστημονικά δεδομένα παρουσιάζονται και οι ιδιαιτερότητες καθενός ασθενούς για να προκύψει η ιδανική εξατομικευμένη στρατηγική.

Θεραπεία

Σε γενικές γραμμές πάντως για καρκίνο σταδίου Ι η βασική θεραπευτική επιλογή είναι η χειρουργική εξαίρεση, η οποία σχετίζεται με υψηλά ποσοστά ίασης. Υπάρχει και η πιθανότητα, όμως, ασθενείς με εξαιρέσιμο όγκο να μην δύνανται να υποβληθούν σε ριζική χειρουργική παρέμβαση όπως στην περίπτωση συννοσηρότητας καρδιακής, αναπνευστικής, νεφρικής και παρομοίως, άλλων ζωτικών οργάνων. Αυτοί οι επιλεγμένοι ασθενείς μπορούν ενίοτε να αντιμετωπισθούν με πιο σύγχρονες μεθόδους ακτινοχειρουργικής ή ακτινοθεραπείας.

Όταν η νόσος βρίσκεται στο στάδιο ΙΙ, πάλι η αρχική θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς που δύνανται είναι η χειρουργική εξαίρεση ακολουθούμενη ενίοτε από συμπληρωματική χημειοθεραπεία (επικουρική) εάν υπάρχουν ευρήματα που να ανεβάζουν τον κίνδυνο υποτροπής (διήθηση λαμφαγγείων, αγγείων όγκου, υψηλός δείκτης πολλαπλασιασμού) ή την επικουρική ακτινοθεραπεία ^9,10,11.

Εκεί που πραγματικά γίνεται μεγάλη συζήτηση και οι στρατηγικές εξατομικεύονται κατά πολύ είναι σε ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙΙ. Οι ασθενείς αυτοί ενίοτε χρήζουν χειρουργικής εξαίρεσης ακολουθούμενης από χημειοθεραπεία (συνήθως στάδιο ΙΙΙa) είτε χειρουργικής εξαίρεσης ακολουθούμενης από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία (συνήθως στάδιο ΙΙIb) είτε συνδυασμένη χημειοακτινοθεραπεία (στάδιο IIIb). Η ανάγκη της συνδυαστικής προσέγγισης προκύπτει ασφαλώς από την μεγάλη πιθανότητα υποτροπής, τοπικά και συστηματικά, η οποία επιβάλλει τη χρήση περισσότερων διαθέσιμων όπλων για την μείωσή της. Σε κάθε περίπτωση, η νόσος σταδίου ΙΙΙ απαιτεί πολύ λεπτομερή και εξατομικευμένη προσέγγιση για να αποκλεισθεί υποσταδιοποίηση ή υπερσταδιοποίηση (και εδώ βοηθούν συχνά η χρήση PET/CT scan και η μεσοθωρακοσκόπηση) της νόσου και να ωφεληθεί τα μέγιστα ο ασθενής.

Η νόσος σταδίου IV θεωρείται με αυστηρά κριτήρια μη ιάσιμη και μόνο η συστηματική θεραπεία, χημειοθεραπεία ή στοχευμένη θεραπεία ή πιο πρόσφατα η ανοσοθεραπεία, έχει θέση ¹⁰. Παρ’όλα αυτά, με την συνεχή εξέλιξη της ιατρικής επιστήμης και τεχνολογίας, επιλεγμένοι ασθενείς δύνανται να επιτύχουν πλέον μακρά επιβίωση και σπάνια ίσως, ίαση σε ολιγομεταστατική νόσο.

Υπάρχουν πλέον, με την μεγάλη ποικιλία χημειοθεραπευτικών και στοχευουσών θεραπειών, σύνθετοι θεραπευτικοί αλγόριθμοι για την αντιμετώπιση της νόσου σταδίου IV, και βεβαίως ο θεράποντας ιατρός μπορεί να προσαρμόσει τις ενδεικνυόμενες επιλογές στις ανάγκες και τις δυνατότητες του ασθενούς του.

Ακόμα και στην προχωρημένη νόσο, οι κλασικοί τρόποι θεραπείας (χειρουργική, χημειοθεραπεία, ακτινοβολία) μπορούν να συνδυαστούν και να βελτιώσουν και την ποιότητα ζωής και την ολική επιβίωση των ασθενών.

Μπορούν να συνδυαστούν, επίσης, και με τις νεότερες στοχευμένες βιολογικές θεραπείες ή τις πιο εκλεπτυσμένες ακτινοθεραπευτικές τεχνικές, όπως Cybernife ή σε επιλεγμένες περιπτώσεις να προσφέρουν εξαιρετικά αποτελέσματα.

Οι στοχευμένες μοριακές θεραπείες και τελευταία η ανοσοθεραπεία έχουν βελτιώσει σε σημαντικό βαθμό την επιβίωση και την ποιότητα ζωής κάποιων, αλλά όχι όλων ακόμα των ασθενών. Συγκεκριμένες δε, υποομάδες με χαρακτηριστικές μοριακές μεταλλάξεις (στα γονίδια EGFR, ALK, ROS ) που συναντούμε ειδικότερα σε μη καπνιστές ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα έχουν μακροχρόνια επιβίωση και πολύ περισσότερες και πιο ειδικές θεραπευτικές επιλογές. Η ανοσοθεραπεία (με δύο προς το παρόν φάρμακα, nivolumab και pembrolizumab) που είναι και το τελευταίο από τα όπλα που προστέθηκαν στη φαρέτρα μας, φαίνεται να δρα μεσω της ενίσχυσης του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς και να αντιμετωπίζει, έτσι, εκ των έσω τα «ξένα» καρκινικά κύτταρα. Φαίνεται πραγματικά πολύ υποσχόμενη προσέγγιση, αλλά υπάρχει σαφώς πολύ δρόμος μέχρι να βρούμε ποιους ασθενείς μπορεί να βοηθήσει εξαιρετικά και ποιους όχι.

Όσον αφορά το μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, ο τύπος αυτός έχει ίσως την πιο άμεση σχέση με το κάπνισμα, αναπτύσσεται και διασπείρεται ταχέως, αλλά ανταποκρίνεται πολύ καλά στη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία και για το λόγο αυτό θεωρείται ότι δεν αντιμετωπίζεται μόνο με χειρουργική επέμβαση παρά μόνο στο πολύ αρχικό του στάδιο. Για το λόγο αυτό, η σταδιοποίηση του έχει δύο μόνο βασικές υποκατηγορίες (το περιορισμένο και τον εκτεταμένο τύπο) ανάλογα αν η νόσος μπορεί να περιορισθεί σε ένα πεδίο ακτινοθεραπείας ή όχι ¹².

Είναι πολύ βασικό η αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο πνεύμονα να αποτελεί μέριμνα εξειδικευμένων ογκολογικών ομάδων υπό την καθοδήγηση ογκολογικού συμβουλίου, καθώς απαιτείται συνήθως συμμετοχή πολλών ειδικοτήτων όπως ογκολόγων, ακτινοθεραπευτών, θωρακοχειρουργών και πνευμονολόγων, ακτινολόγων, παθολογοανατόμων και μοριακών βιολόγων.

Βιβλιογραφία

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A: Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63:11-30.
2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D: Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.
3. Hecht SS: Cigarette smoking and lung cancer: chemical mechanisms and approaches to prevention. Lancet Oncol 2002;3:461-469.
4. Boniol M, Autier P: Prevalence of main cancer lifestyle risk factors in Europe in 2000. Eur J Cancer 2010;46:2534-2544.
5. Subramanian J, Govindan R: Lung cancer in never smokers: a review. J Clin Oncol 2007;25:561-570.
6. Pesch B, Kendzia B, et al. Cigarette smoking and lung cancer--relative risk estimates for the major histological types from a pooled analysis of case-control studies. Int J Cancer 2012;131:1210-1219.
7. Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KM, Ozenberger BA, Ellrott K, Shmulevich I, Sander C, Stuart JM, Cancer Genome Atlas Research Network: The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer Analysis Project. Nat Genet 2013;45:1113-1120.
8. The Cancer Genome Atlas Research Network: Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014;511:543-550.
9. Li SC, Tachiki LM, Kabeer MH, Dethlefs BA, Anthony MJ, Loudon WG: Cancer genomic research at the crossroads: realizing the changing genetic landscape as intratumoral spatial and temporal heterogeneity becomes a confounding factor. Cancer Cell Int 2014;14:115.
10. Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, Chang AC, Cheney RT, Chirieac LR, D'Amico TA, Demmy TL, Govindan R, Grannis FW, Jr., Grant SC, Horn L, Jahan TM, Komaki R, Kong FM, Kris MG, Krug LM, Lackner RP, Lennes IT, Loo BW, Jr., Martins R, Otterson GA, Patel JD, Pinder-Schenck MC, Pisters KM, Reckamp K, Riely GJ, Rohren E, Shapiro TA, Swanson SJ, Tauer K, Wood DE, Yang SC, Gregory K, Hughes M: Non-small cell lung cancer, version 4.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016 Mar;14(3):255-64.
11. Byron E, Pinder-Schenck M: Systemic and targeted therapies for early-stage lung cancer. Cancer Control 2014;21:21-31.
12. Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P, Borghaei H, Chow LQ, Downey RJ, Gandhi L, Ganti AK, Govindan R, Grecula JC, Hayman J, Heist RS, Horn L, Jahan T, Koczywas M, Loo BW, Jr., Merritt RE, Moran CA, Niell HB, O'Malley J, Patel JD, Ready N, Rudin CM, Williams CC, Jr., Gregory K, Hughes M: Small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:78-98.

Article/Lung_Cancer/ 03.2022