BLOG | Σακχαρώδης Διαβήτης

Σκούτας Δημήτριος - Παθολόγος

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) συνδυάζεται με αυξημένη επίπτωση και δυσμενή έκβαση των λοιμώξεων στα άτομα με ΣΔ λόγω πολλαπλών παραγόντων όπως η αυξημένη ηλικία, οι δυσμενείς επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας (ευνοείται η ανάπτυξη μικροβίων, διαταράσσεται η ανοσολογική απάντηση,  με συνέπειες όπως το αυξημένο οξειδωτικό stress, η αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η αυξημένη παραγωγή AGEs, οι διαταραχές φυσικής ανοσίας, οι διαταραχές έκκρισης κυτταροκινών, οι διαταραχές αιματικής ροής ...) η συνύπαρξη επιβαρυντικών παραγόντων (παχυσαρκία, υπέρταση, κάπνισμα...) και η συνύπαρξη επιπλοκών του ΣΔ (μικρο και μακροαγγειοπάθεια).

Από την άλλη πλευρά στον ΣΔ έχουμε αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης στο αναπνευστικό επιθήλιο με διαταραχές στη διάχυση και ανταλλαγή αερίων και μικρότερη ισχύ των αναπνευστικών μυών, καταστάσεις που μπορεί να αποκτήσουν κλινική έκφραση και επί καρδιακής ανεπάρκειας. Η κακή μεταβολική ρύθμιση σαφώς και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας από πνευμονία κάτι που αποτυπώθηκε στους μολυνθέντες από COVID-19 με σοβαρή νόσο –ARDS (σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων) και αυξημένη θνησιμότητα. ¹

Ανάμεσα σε 32 θανόντες (στοιχεία από την Γιουχάν) από μια ομάδα 52 ατόμων που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, ο ΣΔ ήταν η προέχουσα συννοσηρότητα (22%).²

Από 1099 επιβεβαιωμένα κρούσματα με COVID -19, τα 173 είχαν σοβαρή νόσο. Στην ομάδα της σοβαρής νόσου ο επιπολασμός του ΣΔ είναι υψηλότερος (16,2%) έναντι των ασθενών χωρίς σοβαρή νόσο, όπου το ποσοστό του ΣΔ είναι στο 5,7% και το ποσοστό του ΣΔ σε περίπτωση ΜΕΘ/Διασωλήνωσης αγγίζει το 26,9% ¹. Τέλος, η θνησιμότητα σε ασθενείς με ΣΔ και COVID-19 είναι υψηλότερη 7,3% έναντι 2,3% του συνόλου³.

Από την ίδια μελέτη πάλι από την Κίνα, ο επιπολασμός του ΣΔ χωρίς ARDS είναι στο 5.1% επί παρουσίας ARDS στο 19% και επί των θανόντων στο 25%³

Συμπερασματικά, ο  επιπολασμός του ΣΔ στους μολυνθέντες από COVID-19 στην Κίνα  δεν ανευρίσκεται καταρχήν αυξημένος, αντιθέτως ανευρίσκεται αυξημένος στους βαρύτερα νοσούντες.

Δεν πρέπει να παραγνωριστεί επίσης  ότι η πρόγνωση των ατόμων με ΣΔ ήταν και είναι πτωχότερη και σε άλλες καταστάσεις όπως η εποχική γρίπη, H1N1, SARS, MERS)⁴.

Η ηλικία ως παράμετρος σίγουρα παίζει τον κύριο ρόλο ως μοναδικός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου (στην εμφάνιση της νόσου, τη βαρύτητα και την έκβαση της)³  και οι διαβητικοί ασθενείς είναι γηραιότεροι, είναι πιο ευάλωτοι με ελαττωμένη ανοσολογική απάντηση, με περισσότερες συννοσηρότητες και μερική έκπτωση οργάνων, κάτι το οποίο έχει επισημανθεί επιστημονικά και σε άλλες επιδημικές καταστάσεις. Το αντρικό φύλο σχετίζεται με μεγαλύτερο επιπολασμό συννοσηροτήτων, μειωμένη συχνότητα καθαρισμού των χεριών και ανοσολογικό μειονέκτημα που αποδίδεται σε πρωτεΐνες που κωδικοποιούν το χρωμόσωμα Χ στο ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ το κάπνισμα μπορεί και αυτό να βλάψει το αναπνευστικό σύστημα.  Η υπέρταση ως  συννοσηρότητα φαίνεται να κατέχει  κυρίαρχη θέση από στοιχεία ασθενών στην Κίνα και στην Ιταλία,  με τον ΣΔ να έπεται.

Ο αρρύθμιστος ΣΔ επιταχύνει τον ανεμπόδιστο πολλαπλασιασμό του παθογόνου παράγοντα, όπως και η βραχυπρόθεσμη υπεργλυκαιμία επιδρά δυσμενώς  στο ανοσοποιητικό σύστημα.  To ACE2 είναι μια νέα μεταλλοπρωτεάση ψευδαργύρου, το γονιδίωμα της οποίας απομονώθηκε το 2000 κατά τη μελέτη βιβλιοθηκών συμπληρωματικού DNA. Έχει δράση καρβοξυπεπτιδάσης, υδρολύοντας το C-τελικό αμινοξύ διάφορων βιοδραστικών πεπτιδίων. Το  ACE2  έχει προστατευτική δράση έναντι της φλεγμονής και η λοίμωξη με COVID -19 μειώνει την έκφραση του ACE2 δημιουργώντας κυτταρική βλάβη, υπερλοίμωξη και αναπνευστική ανεπάρκεια  Η οξεία υπεργλυκαιμία έχει δειχθεί ότι οδηγεί σε υπερέκφραση του ACE2 σε κύτταρα που θα μπορούσαν να διευκολύνουν την είσοδο του ιού, ενώ η χρόνια υπεργλυκαιμία από την άλλη οδηγεί σε ρύθμιση προς τα κάτω της έκφρασης του ACE2, καθιστώντας τα κύτταρα ευάλωτα στην φλεγμονή και στην βλαπτική επίδραση του ιού.

Η έκφραση του ACE2 στα παγκρεατικά β-κύτταρα  μπορεί να οδηγήσει σε άμεση επίδραση στην λειτουργία του β-κυττάρου,  παρότι δεν έχουν επαληθευτεί τα ευρήματα αυτά σε ανθρώπινα μοντέλα υποδηλώνουν όμως ότι ο ΣΔ μπορεί να μην είναι μόνο ένας παράγοντας κινδύνου για σοβαρή λοίμωξη από  COVID -19, αλλά και ότι  η λοίμωξη θα μπορούσε να προκαλέσει πρωτοεμφανιζόμενο ΣΔ.

Τα ήδη αυξημένα επίπεδα στο διαβητικό πληθυσμό των προφλεγμονωδών παραγόντων  όπως IL-1, IL-6, TNF-a εκτοξεύονται όταν συνδυαστούν με  COVID-19 και  ARDS. Η ύπαρξη του ΣΔ ως συννοσηρότητας επηρεάζει δυσμενώς το αιματολογικό προφίλ των ασθενών αυτών με αυξημένα επίπεδα κυτοκινών, πρωτεϊνών οξείας φάσεως και δεικτών φλεγμονής και η χορήγηση ηπαρίνης σε θεραπευτικές δόσεις επιβεβλημένη σε νοσηλεία για σοβαρή νόσο. Αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη και αυξημένη θνησιμότητα έναντι των ασθενών με COVID-19 και χωρίς ΣΔ.

H νόσηση από SARS-COV-2 σε άτομα με ΣΔ μπορεί να πυροδοτήσει μια κατάσταση stress με αυξημένη έκκριση υπεργλυκαιμικών ορμονών (όπως τα γλυκοκορτικοειδή και οι κατεχολαμίνες) με συνέπεια αυξημένα επίπεδα σακχάρου, έντονη γλυκαιμική διακύμανση  και διαβητικές επιπλοκές. Η πιθανή βλάβη του β-κυττάρου που δημιουργείται από τον ιό οδηγεί σε ανεπάρκεια ινσουλίνης με πολλά επεισόδια διαβητικής κετοξέωσης κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, κάτι το οποίο παρατηρήθηκε σε πολλά κέντρα, όπως και οι τεράστιες ανάγκες σε ινσουλίνη σε σοβαρή νόσο.

Στον ΣΔ1 συστήνουμε καλύτερη ρύθμιση και καλύτερη HbA1C για αποφυγή διαβητικής κετοξέωσης. Επιδίωξη επίπεδα σακχάρου 72-144mg/dl, HbA1C<7%  χρόνο – στόχος εντός ορίων  >70% και υπογλυκαιμία <4%. Αν υπάρχει σχέση και συσχέτιση του COVID -19  με την αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι σαφές σίγουρα όμως το μέγεθος της αντίστασης στην ινσουλίνη, φαίνεται δυσανάλογο σε σχέση με άλλες επείγουσες καταστάσεις.

Τα επίπεδα του σακχάρου αίματος κατά την διάρκεια νοσηλείας ή νόσησης με COVID-19 όπως και η ρύθμιση των επιπέδων του μετά την έξοδο από το νοσοκομείο και την οξεία φάση σε μια περίοδο 4 εβδομάδων τουλάχιστον έχει ως στόχο την αποφυγή επιπλοκών σχετιζόμενων με τον ΣΔ και μείωση της θνησιμότητας.

Οι φαρμακευτικοί παράγοντες που θα μπορούσαν να  εκτρέψουν ανοδικά τα επίπεδα του σακχάρου (π.χ κορτιζόνη …) και  μπορούν να μην χρησιμοποιηθούν, καλό να αποφεύγονται. Στα διαβητικά νεφρικά σωληνάρια, η  έκφραση του ACE2 μειώνεται κατά ~ 50%, πράγμα που θα μείωνε τον σχηματισμό Ang 1-7 και θα επέτρεπε τη συσσώρευση Ang II ως εκ τούτου αυξάνοντας άμεσα την έκφραση του TGF-β και του αυξητικού παράγοντα των συνδετικών ιστών (CTGF), οδηγώντας σε σωληνοειδή ίνωση. Ο αποκλεισμός RAS σε  θεραπεία με Α ΜΕΑ καθυστερεί τη νεφρική βλάβη, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, με αποτέλεσμα την αντισταθμιστική αύξηση του ACE2, με αποτέλεσμα την επαναπροστασία.

Είναι ενδιαφέρον  να υποθέσουμε γιατί οι διαβητικοί μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για τη μόλυνση με SARS-CoV-2 από τον γενικό πληθυσμό και αυτό μπορεί να οφείλεται στα μειωμένα επίπεδα ACE2 που παρατηρούνται τυπικά στο αγγειακό σύστημα του διαβητικού ασθενούς, κάτι το οποίο  ανακαλύφθηκε στα διαβητικά ζωϊκά μοντέλα.

Το ACE2 και ο ρόλος του στη σχέση ΣΔ και COVID-19  αποτελεί σημείο συζήτησης. Το ACE2 παίζει έναν αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικό ρόλο προστατεύοντας τους πνεύμονες από ARDS. Η έκφραση του ACE2 μειώνεται σε ασθενείς με ΣΔ, πιθανώς λόγω γλυκοζυλίωσης,  κατάσταση που μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη προδιάθεση για σοβαρή βλάβη του πνεύμονα με ARDS και  COVID-19.  Ο SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί το ACE2 ως υποδοχέα εισόδου στα πνευμονοκύτταρα του ξενιστή. Η έκφραση του ACE2 είναι αξιοσημείωτα αυξημένη σε ασθενείς με ΣΔ και υπέρταση σε αγωγή με ACEi ή ARBs ως προσαρμοστική απάντηση για τα αυξημένα επίπεδα επίπεδα Ang-II και Ang-I όπως επίσης παρατηρήθηκε  και στην λήψη θειαζολιδινεδιονών, λιραγλουτίδης και ιμπουπροφαίνης σε ζωικά μοντέλα.  Έτσι, η χρήση φαρμάκων που διεγείρουν την είσοδο του SARS-CoV-2 σε πνευμονοκύτταρα θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο σοβαρή και θανατηφόρα έκβαση.

Στην αντίπερα όχθη δύο πρόσφατες αναδρομικές μελέτες ότι τα αντιυπερτασικά του άξονα δεν αυξάνουν τη βαρύτητα ούτε τους θανάτους από την νόσο Covid-19 σε αντίθεση με τους φόβους που είχαν διατυπωθεί στην αρχή της πανδημίας και στην άλλη μελέτη οι ασθενείς που έπαιρναν αντιυπερτασικά του ΣΡΑΑ είχαν μικρότερη θνησιμότητα συγκριτικά προς αυτούς που δεν έπαιρναν.

Συμπερασματικά, συστήνεται η συνέχιση της θεραπείας με φάρμακα του άξονα, γιατί η χρήση των φαρμάκων αυτών θα μπορούσε να προστατεύσει από σοβαρή νόσο των πνευμόνων.

Ο COVID-19 θα μπορούσε να συνδεθεί στον ανθρώπινο οργανισμό μέσω του υποδοχέα του με το  DPPIV κάτι το οποίο είχε συμβεί  με τον MERS.  Ο DPPIV είναι μια διαμεμβρανική  γλυκοπρωτείνη τύπου ΙΙ που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της γλυκόζης και της ινσουλίνης και σχετίζεται με την φλεγμονή στον ΣΔ2. Είναι πεδίο έρευνας γιατί στα ζωικά μοντέλα συνδυάστηκε με μεγαλύτερη απώλεια βάρους και πνευμονική λοίμωξη. Αν οι μηχανισμοί αυτοί ισχύουν στην λοίμωξη με COVID-19 και το ερώτημα αν η θεραπεία με  DPPIV αναστολέα επηρεάζει την πορεία της λοίμωξης δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, όπως και αν η χορήγηση DPPIV αναστολέων θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα του DPPIV παρέχοντας θεραπευτική βοήθεια έναντι του ιού.

Τα άτομα με ΣΔ  παθαίνουν λοιμώξεις των κατωτέρων αεραγωγών, με τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης να ενοχοποιούνται για διαταραγμένη αντιμικροβιακή λειτουργία των ουδετεροφίλων, με συνέπεια  λοιμώξεις με άτυπα παθογόνα και σοβαρές πνευμονίες.

Κατά τη διάρκεια της οξείας νόσησης, ο διαβητικός ασθενής με COVID-19 έρχεται αντιμέτωπος με έντονες γλυκαιμικές διακυμάνσεις (βασική αιτία αυξημένης θνησιμότητας) και η ινσουλίνη είναι η θεραπεία εκλογής, ιδίως στις ΜΕΘ προκρίνεται η ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης όταν οι ανάγκες σε ινσουλίνη είναι υπέρμετρες και είμαστε αντιμέτωποι με διαβητική κετοξέωση. Σε ασθενή που νοσηλεύεται σε ΜΕΘ απαραίτητη είναι η συνεχής καταγραφή γλυκόζης  με στόχο επίπεδα σακχάρου 72-180mg/dl, ηλεκτρολυτών (ιδίως αναπλήρωση καλίου), PH, κετόνες αίματος, β-υδροξυβουτυρικό οξύ.

Κυρίαρχο ρόλο στην πρόγνωση της νόσου παίζουν και τα επίπεδα καλίου. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από την κακή ρύθμιση του ACE2 μετά από την διείσδυση του ιού που έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη αποδόμηση της αγγειοτενσίνης-ΙΙ, αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης και επακόλουθη αυξημένη απώλεια καλίου στα ούρα. Έτσι, η υπερέκφραση του  ACE2 ενώ διευκολύνει την είσοδο του SARS-CoV-2, δεν είναι σε θέση να προστατεύσει  τον  πνεύμονα, καθώς το ένζυμο αποδομείται  από τον ιό.

Κυρίαρχο ρόλο στην πρόγνωση της νόσου παίζουν και τα επίπεδα καλίου. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από την κακή ρύθμιση του ACE2 μετά από την διείσδυση του ιού που έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη αποδόμηση της αγγειοτενσίνης-ΙΙ, αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης και επακόλουθη αυξημένη απώλεια καλίου στα ούρα. Έτσι, η υπερέκφραση του  ACE2 ενώ διευκολύνει την είσοδο του SARS-CoV-2, δεν είναι σε θέση να προστατεύσει  τον  πνεύμονα, καθώς το ένζυμο αποδομείται  από τον ιό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.  Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med [Internet]; 2020 [cited 2020 Mar 20]; Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2002032.
2. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered,retrospective, observational study. Lancet Respir Med [Internet]; 2020 [cited 2020 Mar 20]; Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213260020300795.
3. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 CasesFrom the Chinese Center for Disease Control and Prevention.JAMA [Internet]; 2020 [cited 2020 Mar 21]; Available from:https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762130.
4. Hong K-W, Cheong HJ, Choi WS, Lee J, Wie S-H, Baek JH, et al. Clinical courses and outcomes of hospitalized adult patients with seasonal influenza in Korea, 2011–2012: Hospital-based Influenza Morbidity & Mortality (HIMM) surveillance. J Infect Chemother 2014;20:9–14.
5. Li J, et al. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol. Published online April 23, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.1624
6. Peng Zhang, et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. 17 Apr 2020https:// doi.org/ 10.1161/ CIRCRESAHA. 120.317134.
7. Mahmoud Gheblawi et al Angiotensin Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System Circulation Research DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015
8. Sandro Gentile et al COVID-19 Infection  in italian people  with diabetes: Lessons learned for  our future .Diabetes Research and Clinical Practice https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108137

06 2017